Ambiente endometriale ottimale per l'impianto dell'embrione
La ricettività endometriale è il processo intrapreso dal rivestimento uterino per prepararsi all’impianto di un embrione.
Sebbene lo sviluppo dell’embrione e la preparazione dell’endometrio siano concomitanti ma indipendenti, la loro sincronizzazione è fondamentale per l’apposizione, l’adesione, l’invasione e l’ulteriore gravidanza in corso dell’embrione.
Il periodo limitato di ricettività endometriale ottimale durante il quale l’endometrio è pronto a ricevere un embrione, abbinato alla prontezza di un embrione all’impianto, è comunemente indicato come “finestra di impianto” e viene generalmente rilevato tra i giorni 20 e 24 di un normale ciclo mestruale di 28 giorni.
Fisiopatologia dell'impianto
Molte vie molecolari coinvolgono ormoni, molecole di adesione, citochine e fattori di crescita che agiscono di concerto per creare una finestra sincrona di impianto.
Quando la sincronia viene persa o la ricettività non viene raggiunta, la conseguenza è l’infertilità a causa del fallimento dell’impianto.
Prima dell’impianto, la blastocisti mostra segni di polarità, assumendo un orientamento particolare man mano che si avvicina all’endometrio.
Una volta che la blastocisti è orientata correttamente (apposizione), la zona pellucida viene eliminata.
La blastocisti entra quindi in contatto con lo strato epiteliale e aderisce alla superficie endometriale (adesione).
Infine, la blastocisti penetra nello strato epiteliale e invade lo stroma (invasione).
Una serie di fattori gioca un ruolo importante in tutte le fasi dell’impianto.
Per l’apposizione, il corretto sviluppo dei pinopodi richiede il fattore inibitorio della leucemia, il progesterone e l’integrina beta-3, mentre l’adesione coinvolge varie molecole, cellule immunitarie e citochine (vale a dire l’integrina beta-3 e la L selectina) e infine è richiesta la tolleranza immunitaria materna tra cui macrofagi, cellule dendritiche (DC) e cellule natural killer uterine (uNK) per supportare la regolazione immunitaria e facilitare il supporto dell’invasione del trofoblasto.
Per migliorare i tassi di impianto, è importante trovare il modo di individuare la finestra di impianto, assicurarsi che venga selezionato l’embrione migliore e sincronizzare il trasferimento dell’embrione con il tempo di ricettività endometriale ottimale.
È importante identificare i modi per valutare e migliorare le prestazioni endometriali e la qualità dell’embrione senza interrompere il delicato processo di impianto stesso.
Il fallimento dell’impianto può essere causato da:
1) problematiche relative allo sviluppo embrionale e/o all’aneuploidia,
2) ridotta o assente ricettività endometriale, e
3) asincronia embrio-endometriale.
I fattori che disturbano la ricettività includono eventi infiammatori, endometria sottile, fibromi, polipi, alcune anomalie uterine congenite, disturbi immunologicamente mediati e cause endocrine.
La ricettività endometriale non è un fenomeno tutto o niente, ma esiste piuttosto su uno spettro.
Un lieve difetto di ricettività può causare anomalie della placenta, che portano a problemi come la pre-eclampsia o il basso peso alla nascita.
Forme più gravi di aberrazioni ricettive possono portare a una gravidanza precoce e all’infertilità.
La ricettività endometriale può essere ulteriormente compromessa da uno squilibrio degli ormoni steroidei attraverso la resistenza al progesterone e la dominanza degli estrogeni.
Sia nei cicli naturali che in quelli artificiali, la resistenza al progesterone può derivare da uno stato pro-infiammatorio.
Le condizioni che causano infiammazione nell’endometrio includono endometriosi, endometrite, adenomiosi e liquido all’interno dell’idrosalpingi.
Il ruolo dell'endometrio
L’endometrio è un organo dinamico multistrato che si sovrappone al miometrio e comprende uno strato funzionale e uno strato basale.
Ogni mese, le cellule dello strato funzionale vengono separate dallo strato basale durante le mestruazioni.
Lo strato basale è attaccato al miometrio e rimane intatto durante le mestruazioni, fungendo da base per la rigenerazione endometriale.
L’endometrio è composto da diversi tipi di cellule, tra cui cellule epiteliali luminali e ghiandolari, stroma con cellule fibroblastiche stromali, cellule immunocompetenti e vasi sanguigni.
Il numero, l’attività, la struttura e la funzione di queste cellule cambiano durante il ciclo mestruale e cambiano di nuovo durante la gravidanza.
Comprendere i processi molecolari responsabili del coordinamento della finestra di impianto e della facilitazione del normale impianto dell’embrione è fondamentale per lo sviluppo di test diagnostici e trattamenti per i difetti ricettivi che contribuiscono all’aborto ripetitivo, al fallimento dell’impianto e all’infertilità.
Cos'è il microbiota endometriale
È l’insieme di trilioni di microrganismi (batteri, funghi, virus) che vivono in simbiosi nell’endometrio, il rivestimento interno della cavità uterina.
Questa comunità di microrganismi svolge un ruolo cruciale nella salute riproduttiva femminile.
Non è stata ancora stabilita una composizione “normale” del microbiota endometriale.
Tuttavia, è stato osservato che il microbioma endometriale è considerato sano quando è dominante nel Lactobacillus (se l’abbondanza relativa di Lactobacillus supera il 90%).
I lattobacilli inibiscono l’adesione di altri batteri alle cellule epiteliali e producono acido lattico che uccide o inibisce la crescita di altri batteri, favorendo l’omeostasi.
Il test del microbiota endometriale, noto anche come analisi del microbioma endometriale o profilazione microbica endometriale, è una procedura diagnostica utilizzata per valutare la composizione e la diversità microbica all’interno dell’endometrio.
Consiste nel raccogliere un campione di tessuto o fluido endometriale per l’analisi per identificare e caratterizzare i microrganismi presenti nell’ambiente endometriale.
Quali sono le cause della disbiosi endometriale?
Il normale microbioma dell’ambiente uterino, come quello della vagina, è dominato dal Lactobacillus.
Altri batteri che risiedono sulla superficie dell’endometrio sono: Acinetobacter (9,07%), Pseudomonas (9,09%), Sphingobium (5%) e Vagococcus (7,29%).
La presenza dei microrganismi di cui sopra nelle giuste proporzioni è estremamente importante per la salute e la fertilità di una donna.
La disbiosi endometriale è uno squilibrio di microrganismi che può portare a esiti negativi per la funzione riproduttiva.
La composizione del microbiota endometriale è influenzata da diversi fattori, come la predisposizione genetica, l’età, il ciclo mestruale, il parto, il microbiota vaginale, l’uso di antibiotici e le pratiche sessuali.
La disbiosi, è un’interruzione delle relazioni quantitative tra i microrganismi, spesso a favore di batteri patogeni.
Il microbioma endometriale viene testato utilizzando i cateteri a doppia guaina comunemente usati per i trasferimenti di embrioni per ottenere campioni endometriali.
Il catetere cavo esterno viene posizionato con la sua parte distale appena sopra l’osso interno della cervice.
Successivamente, il catetere interno (con un diametro inferiore) può passare facilmente attraverso il primo, evitando il contatto con le mucose vaginali e cervicali.
Una volta raggiunta la cavità endometriale, la raccolta endometriale del liquido endometriale può essere ottenuta mediante una leggera trazione sulla siringa.
Quindi, viene eseguita l’estrazione del DNA genomico batterico da campioni endometriali e il gene batterico 16S rRNA viene identificato mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS), eseguendo così la metagenomica per l’analisi.
Lo studio del microbiota endometriale può aiutare il medico specialista a comprendere meglio le cause dell’infertilità, dell’endometriosi, dell’aborto spontaneo ricorrente e dell’endometrite.
Può anche aiutare a sviluppare nuovi metodi diagnostici e terapeutici per queste condizioni e personalizzare l’assistenza medica per le donne con problemi di fertilità o di salute riproduttiva.
Infiammazione dell'endometrio
L’endometrite è un’infiammazione acuta o cronica dell’endometrio causata da un microbioma endometriale anormale.
I sintomi possono variare da una situazione completamente asintomatica a causare dolore pelvico cronico e dispareunia.
Tuttavia, quando è sintomatico, il sintomo più comune è il sanguinamento anomalo tra le mestruazioni e le perdite vaginali.
Nella sua forma acuta, l’endometrite si presenta con febbre alta, forte dolore all’addome e secrezioni vaginali maleodoranti.
L’esempio più importante di una patologia causata da un microbiota endometriale alterato è l’endometrite cronica.
Negli ultimi anni si è assistito a un crescente interesse per l’endometrite cronica, soprattutto a causa del suo ruolo putativo nell’infertilità, negli aborti ricorrenti e nei ripetuti fallimenti della fecondazione in vitro.
In particolare, in queste condizioni, la prevalenza dell’endometrite cronica è stata spesso riportata oltre il 30%.
Sono state proposte diverse teorie per spiegare l’alterata ricettività endometriale correlata all’endometrite cronica, tra cui l’attivazione di processi infiammatori locali con alterata secrezione di citochine e chemochine, l’infiltrazione anomala dei leucociti all’interno dell’endometrio, l’alterata contrattilità uterina, la decidualizzazione difettosa e la vascolarizzazione endometriale difettosa.
Sulla base di un corpo di ricerca, l’endometrite cronica riduce significativamente i tassi di gravidanza in corso, nonché i tassi di nati vivi e i tassi di gravidanza clinica nelle donne sottoposte a fecondazione in vitro.
È importante sottolineare che la risoluzione dell’endometrite cronica dopo la terapia antibiotica può migliorare l’esito della fecondazione in vitro, portando a tassi di gravidanza in corso, tassi di nati vivi e tassi di gravidanza clinica simili rispetto alle donne non affette.
Diagnosi di endometrite cronica
Una delle questioni cruciali per quanto riguarda l’endometrite cronica è la metodologia utilizzata per la sua diagnosi.
I metodi per diagnosticare l’endometrite includono:
- Isteroscopia.
Ci sono alcune caratteristiche endometriali come la presenza di micropolipi e/o iperemia che possono essere osservate all’isteroscopia. - Biopsia endometriale per plasmacellule, comunemente nota come colorazione CD138.
Il metodo è semplice e oggettivo, ma spesso può essere negativo e la donna può comunque soffrire di endometrite.
Questo è il motivo per cui l’interpretazione e la guida di ogni incidente devono essere separate. - Coltura tissutale intrauterina, che può anche dare risultati falsi positivi.
- Test di Alice ed Emma.
Discutibile è l’utilità clinica di nuovi test come Alice (analisi dell’endometrite cronica infettiva) ed Emma (analisi metagenomica del microbioma endometriale).
Rilevano il DNA degli agenti patogeni.
Il gold standard per la diagnosi dell’endometrite cronica è un’isteroscopia diagnostica con campione endometriale per il microbioma uterino.
Trattamento
Sono stati proposti molti protocolli di trattamento antibiotico.
Fondamentalmente, la scelta dell’antibiotico può essere guidata in base all’antibiogramma (sono necessarie colture endometriali) o scelta empiricamente (protocollo standard).
Il protocollo standard più comunemente impiegato consiste in levofloxacina orale 500 mg e tinidazolo 1.000 mg al giorno per 14 giorni.
In alternativa, è stato proposto un primo ciclo con doxiciclina orale 100 mg due volte al giorno per 14 giorni.
In caso di persistenza, un secondo trattamento con levofloxacina orale 200 mg somministrata due volte al giorno più metronidazolo orale 500 mg tre volte al giorno per 14 giorni.
Se la coltura endometriale è ancora positiva, un terzo e ultimo ciclo di trattamento con levofloxacina orale 200 mg due volte al giorno più metronidazolo orale 500 mg tre volte al giorno per altri 14 giorni.
Ad oggi, nessuno studio ha dimostrato la superiorità di un approccio rispetto all’altro.
Conclusioni
L’endometrite cronica può essere riscontrata fino al 10% delle donne, tuttavia è noto che questa percentuale è molto più alta nelle donne che hanno avuto fallimenti ricorrenti nell’impianto embrionale e in quelle che hanno avuto aborti spontanei ricorrenti (fino al 67%).
Per concludere, l’endometrite cronica ha un’origine infettiva.
Provoca un ambiente uterino ostile per lo sviluppo e il mantenimento della gravidanza.
Sebbene manchino studi randomizzati controllati che esaminino gli esiti della gravidanza nelle coorti trattate rispetto a quelle non trattate, le prove esistenti suggeriscono che l’endometrite cronica è altamente diffusa tra le donne con esito di fecondazione in vitro fallito (fino al 60%).
Sembra che sia possibile diagnosticare e trattare l’endometrite cronica e quindi migliorare l’esito riproduttivo.
L’isteroscopia e la biopsia endometriale sono procedure ambulatoriali a basso costo efficaci per diagnosticare l’endometrite cronica e valutare gli effetti del trattamento.
Sulla base di queste evidenze, suggeriamo vivamente di indagare quanto segue per l’endometrite cronica prima del trattamento di fecondazione in vitro:
- Donne con infertilità di causa sconosciuta
- Donne con storia di idrosalpinge
- Donne con endometriosi/adenomiosi
- Donne con errore di annidamento ricorrente e aborto ripetuto
- Donne che hanno subito raschiamento o altre procedure endometriali in passato
- Donne con endometrite nota o ripetute incidenze di infezioni vaginali
- Donne con inserimento di bobine passate
Con quale frequenza deve essere testato il microbioma endometriale?
L’analisi molecolare del microbioma può essere utilizzata per determinare se il microambiente uterino è normale o se il pre-trattamento (antibiotici e probiotici) deve essere suggerito per un periodo di tempo specifico, al fine di influenzare il microbioma verso una popolazione più sana.
Questo suggerisce un grande vantaggio non solo per le donne che si sottopongono alla fecondazione in vitro, ma anche per ogni donna che desidera concepire.
Se c’è il sospetto di un ambiente uterino disbiotico (come in tutti i casi descritti sopra), a tutte le donne dovrebbe essere offerta l’indagine del loro microbioma uterino.
Tuttavia, ci sono prove limitate sulla ripetizione del test del microbioma endometriale dopo la terapia, quindi non è consigliabile sprecare tempo o denaro in test ripetuti una volta completato il trattamento.
Lo studio del microbioma endometriale continua ad essere un’area di ricerca molto attiva.
Tuttavia, la nostra raccomandazione è quella di eseguire una seconda isteroscopia con un altro campionamento del microbioma nei casi di ripetuti fallimenti di impianto o aborti spontanei nel primo trimestre quando in passato è stato diagnosticato un ambiente uterino disbiotico.
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