Entorno endometrial óptimo para la implantación embrionaria
La receptividad endometrial es el proceso que lleva a cabo el revestimiento uterino para prepararse para la implantación de un embrión.
Si bien el desarrollo embrionario y la preparación endometrial son concurrentes pero independientes, su sincronización es fundamental para la aposición, adhesión, invasión y embarazo en curso del embrión.
El período limitado de receptividad endometrial óptima durante el cual el endometrio está listo para recibir un embrión, junto con la preparación del embrión para la implantación, se conoce comúnmente como la “ventana de implantación” y generalmente se detecta entre los días 20 y 24 de un ciclo menstrual normal de 28 días.
Fisiopatología de la implantación
Muchas vías moleculares involucran hormonas, moléculas de adhesión, citocinas y factores de crecimiento que actúan en conjunto para crear una ventana sincrónica de implantación.
Cuando se pierde la sincronía o no se logra la receptividad, las consecuencias son la infertilidad como consecuencia de un fallo de implantación.
Antes de la implantación, el blastocisto muestra evidencia de polaridad, asumiendo una orientación particular a medida que se acerca al endometrio.
Una vez que el blastocisto se orienta correctamente (aposición), la zona pelúcida se desprende.
A continuación, el blastocisto entra en contacto con la capa epitelial y se adhiere a la superficie endometrial (adhesión).
Finalmente, el blastocisto penetra en la capa epitelial e invade el estroma (invasión).
Una serie de factores juegan un papel importante en todas las etapas de la implantación.
Para la aposición, el desarrollo adecuado de los pinópodos requiere el factor inhibidor de la leucemia, la progesterona y la integrina beta-3, mientras que la adhesión involucra varias moléculas, células inmunitarias y citocinas (a saber, la integrina beta-3 y la selectina L) y, por último, se requiere tolerancia inmunitaria materna que incluya macrófagos, células dendríticas (CD) y células asesinas naturales uterinas (uNK) para apoyar la regulación inmunitaria y facilitar el apoyo a la invasión de trofóblastos.
Para mejorar las tasas de implantación, es importante encontrar formas de identificar la ventana de implantación, asegurarse de que se selecciona el mejor embrión y sincronizar la transferencia embrionaria con el momento de máxima receptividad endometrial.
Es importante destacar que se deben identificar formas de evaluar y mejorar el rendimiento endometrial y la calidad del embrión sin interrumpir el delicado proceso de implantación en sí.
El fallo de implantación puede ser causado por:
1) problemas relacionados con el desarrollo embrionario y/o aneuploidía,
2) receptividad endometrial reducida o ausente, y
3) Asincronía embrio-endometrial.
Los factores que alteran la receptividad incluyen eventos inflamatorios, endometrios delgados, fibromas, pólipos, ciertas anomalías uterinas congénitas, alteraciones inmunológicas y causas endocrinas.
La receptividad endometrial no es un fenómeno de todo o nada, sino que existe en un espectro.
Un defecto leve en la receptividad puede causar anomalías placentarias, que conducen a problemas como preeclampsia o bajo peso al nacer.
Las formas más graves de aberraciones de receptividad pueden conducir a la pérdida temprana del embarazo y a la infertilidad.
La receptividad endometrial puede verse afectada aún más por un desequilibrio de las hormonas esteroides a través de la resistencia a la progesterona y la dominancia del estrógeno.
Tanto en los ciclos naturales como en los artificiales, la resistencia a la progesterona puede ser el resultado de un estado proinflamatorio.
Las afecciones que causan inflamación en el endometrio incluyen endometriosis, endometritis, adenomiosis y líquido dentro de los hidrosalpinges.
El papel del endometrio
El endometrio es un órgano dinámico de múltiples capas que se superpone al miometrio y comprende una capa funcional y una capa basal.
Cada mes, las células de la capa funcional se separan de la capa basal durante la menstruación.
La capa basal está unida al miometrio y permanece intacta durante la menstruación, sirviendo de base para la regeneración endometrial.
El endometrio está compuesto por varios tipos diferentes de células, incluidas las células epiteliales luminales y glandulares, el estroma con células fibroblásticas estromalas, las células inmunocompetentes y los vasos sanguíneos.
El número, la actividad, la estructura y la función de estas células cambian a lo largo del ciclo menstrual y vuelven a cambiar durante el embarazo.
Comprender los procesos moleculares responsables de coordinar la ventana de implantación y facilitar la implantación normal del embrión es fundamental para desarrollar pruebas diagnósticas y tratamientos para los defectos de receptividad que contribuyen a la pérdida recurrente del embarazo, el fracaso de la implantación y la infertilidad.
¿Qué es la microbiota endometrial?
Es la colección de billones de microorganismos (bacterias, hongos, virus) que viven en simbiosis en el endometrio, el revestimiento interno de la cavidad uterina.
Esta comunidad de microorganismos desempeña un papel crucial en la salud reproductiva femenina.
Todavía no se ha establecido una composición “normal” de la microbiota endometrial.
Sin embargo, se ha observado que el microbioma endometrial se considera saludable cuando es dominante en Lactobacillus (si la abundancia relativa de Lactobacillus supera el 90%).
Los lactobacilos inhiben la adhesión de otras bacterias a las células epiteliales y producen ácido láctico que mata o inhibe el crecimiento de otras bacterias, promoviendo la homeostasis.
La prueba de microbiota endometrial, también conocida como análisis del microbioma endometrial o perfil microbiano endometrial, es un procedimiento de diagnóstico utilizado para evaluar la composición y diversidad microbiana dentro del endometrio.
Consiste en recoger una muestra de tejido o líquido endometrial para su análisis con el fin de identificar y caracterizar los microorganismos presentes en el entorno endometrial.
¿Cuáles son las causas de la disbiosis endometrial?
El microbioma normal del entorno uterino, al igual que el de la vagina, está dominado por Lactobacillus.
Otras bacterias que residen en la superficie del endometrio son: Acinetobacter (9,07%), Pseudomonas (9,09%), Sphingobium (5%) y Vagococcus (7,29%).
La presencia de los microorganismos anteriores en las proporciones adecuadas es extremadamente importante para la salud y la fertilidad de la mujer.
La disbiosis endometrial es un desequilibrio de microorganismos que puede provocar resultados negativos para la función reproductiva.
La composición de la microbiota endometrial depende de varios factores, como la predisposición genética, la edad, el ciclo menstrual, el parto, la microbiota vaginal, el uso de antibióticos y las prácticas sexuales.
La disbiosis es una alteración de las relaciones cuantitativas entre microorganismos, a menudo a favor de bacterias patógenas.
El microbioma endometrial se analiza mediante el empleo de los catéteres de doble cubierta que se utilizan habitualmente para las transferencias de embriones con el fin de obtener muestras endometriales.
El catéter hueco externo se coloca con su parte distal justo por encima del orificio interno del cuello uterino.
A partir de entonces, el catéter interno (con un diámetro menor) puede pasar fácilmente a través del primero, evitando el contacto con las mucosas vaginales y cervicales.
Una vez alcanzada la cavidad endometrial, la recolección endometrial del líquido endometrial se puede obtener mediante una tracción suave sobre la jeringa.
A continuación, se realiza la extracción de ADN genómico bacteriano de muestras endometriales y se identifica el gen 16S rRNA bacteriano mediante secuenciación de nueva generación (NGS), realizando así la metagenómica para el análisis.
El estudio de la microbiota endometrial puede ayudar al médico especialista a comprender mejor las causas de la infertilidad, la endometriosis, el aborto espontáneo recurrente y la endometritis.
También puede ayudar a desarrollar nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento para estas afecciones y personalizar la atención médica para las mujeres con problemas de fertilidad o salud reproductiva.
Inflamación del endometrio
La endometritis es una inflamación aguda o crónica del endometrio causada por un microbioma endometrial anormal.
Los síntomas pueden variar desde una situación completamente asintomática hasta causar dolor pélvico crónico y dispareunia.
Sin embargo, cuando es sintomático, el síntoma más común es el sangrado anormal entre períodos y el flujo vaginal.
En su forma aguda, la endometritis se presenta con fiebre alta, dolor intenso en el abdomen y secreciones vaginales malolientes.
El ejemplo más destacado de una patología causada por una microbiota endometrial alterada es la endometritis crónica.
En los últimos años, se ha visto un creciente interés en la endometritis crónica, especialmente debido a su papel putativo en la infertilidad, la pérdida recurrente del embarazo y los repetidos fracasos de la FIV.
En particular, en estas condiciones, a menudo se ha informado que la prevalencia de endometritis crónica supera el 30%.
Se han propuesto diferentes teorías para explicar el deterioro de la receptividad endometrial crónica relacionado con la endometritis, incluida la activación de procesos inflamatorios locales con secreción alterada de citocinas y quimiocinas, infiltración anormal de leucocitos dentro del endometrio, contractilidad uterina alterada, decidualización defectuosa y vascularización endometrial defectuosa.
Según un conjunto de investigaciones, la endometritis crónica reduce significativamente las tasas de embarazos en curso, así como las tasas de nacidos vivos y las tasas de embarazo clínico en mujeres que se someten a FIV.
Es importante destacar que la resolución de la endometritis crónica después de la terapia con antibióticos puede mejorar el resultado de la FIV, lo que lleva a tasas similares de embarazos continuos, tasas de nacidos vivos y tasas de embarazo clínico en comparación con las mujeres no afectadas.
Diagnóstico de la endometritis crónica
Una de las cuestiones cruciales con respecto a la endometritis crónica es la metodología utilizada para su diagnóstico.
Los métodos para diagnosticar la endometritis incluyen los siguientes:
- Histeroscopia.
Hay ciertas características endometriales, como la presencia de micropólipos y/o hiperemia, que pueden observarse en la histeroscopia. - Biopsia endometrial para células plasmáticas, comúnmente conocida como tinción CD138.
El método es simple y objetivo, pero a menudo puede ser negativo y aún así la mujer puede sufrir de endometritis.
Es por eso que la interpretación y la orientación de cada incidente deben ser separadas. - Cultivo de tejido intrauterino, que también puede dar resultados falsos positivos.
- Pruebas de Alice y Emma.
Es discutible la utilidad clínica de nuevas pruebas como Alice (análisis de endometritis crónica infecciosa) y Emma (análisis metagenómico del microbioma endometrial).
Detectan el ADN de los patógenos.
El estándar de oro para el diagnóstico de la endometritis crónica es una histeroscopia diagnóstica con muestra endometrial para el microbioma uterino.
Tratamiento
Se han propuesto muchos protocolos de tratamiento con antibióticos.
Básicamente, la elección del antibiótico puede basarse en el antibiograma (se requieren cultivos endometriales) o en la elección empírica (protocolo estándar).
El protocolo estándar más comúnmente empleado consiste en levofloxacino oral 500 mg y tinidazol 1,000 mg diarios durante 14 días.
Alternativamente, se ha propuesto un primer ciclo con doxiciclina oral 100 mg dos veces al día durante 14 días.
En caso de persistencia, un segundo tratamiento con levofloxacino oral 200 mg administrado dos veces al día más metronidazol oral 500 mg tres veces al día durante 14 días.
Si el cultivo endometrial sigue siendo positivo, se debe iniciar un tercer y último ciclo de tratamiento con levofloxacino oral 200 mg dos veces al día más metronidazol oral 500 mg tres veces al día durante otros 14 días.
Hasta la fecha, ningún estudio demostró la superioridad de un enfoque sobre el otro.
Conclusiones
La endometritis crónica se puede encontrar hasta en un 10% de las mujeres, sin embargo, se sabe que este porcentaje es mucho mayor en mujeres que han tenido fallos de implantación embrionaria recurrentes y en aquellas que han tenido abortos recurrentes (hasta un 67%).
En conclusión, la endometritis crónica tiene un origen infeccioso.
Provoca un ambiente uterino hostil para el desarrollo y mantenimiento del embarazo.
Aunque hay una falta de ensayos controlados aleatorios que analicen los resultados del embarazo en cohortes tratadas vs. no tratadas, la evidencia existente sugiere que la endometritis crónica es altamente prevalente entre las mujeres con resultados fallidos de FIV (hasta el 60%).
Parece que es posible diagnosticar y tratar la endometritis crónica y, por lo tanto, mejorar los resultados reproductivos.
La histeroscopia y la biopsia endometrial son procedimientos de consultorio de bajo costo que son eficaces para diagnosticar la endometritis crónica y evaluar los efectos del tratamiento.
Con base en esta evidencia, sugerimos encarecidamente investigar lo siguiente para la endometritis crónica antes del tratamiento de FIV:
- Mujeres con infertilidad de causa desconocida
- Mujeres con antecedentes de hidrosalpinx
- Mujeres con endometriosis/adenomiosis
- Mujeres con fallo de implantación recurrente y aborto de repetición
- Mujeres que se han sometido a raspado u otros procedimientos endometriales en el pasado
- Mujeres con endometritis conocida o incidencias repetidas de infecciones vaginales
- Mujeres con inserción de espirales en el pasado
¿Con qué frecuencia se debe analizar el microbioma endometrial?
El análisis molecular del microbioma se puede utilizar para determinar si el microambiente uterino es normal o si se debe sugerir un tratamiento previo (antibióticos y probióticos) durante un período de tiempo específico, con el fin de influir en el microbioma hacia una población más saludable.
Esto sugiere un gran beneficio no solo para las mujeres que se someten a la FIV, sino también para todas las mujeres que desean concebir.
Si existe alguna sospecha de un entorno uterino disbiótico (como en todos los casos descritos anteriormente), se debe ofrecer a todas las mujeres la investigación de su microbioma uterino.
Sin embargo, hay pruebas limitadas sobre la repetición de la prueba del microbioma endometrial después de la terapia, por lo tanto, no se recomienda perder tiempo o dinero en pruebas repetidas una vez que se ha completado el tratamiento.
El estudio del microbioma endometrial sigue siendo un área de investigación muy activa.
Sin embargo, nuestra recomendación es una histeroscopia de segunda mirada con otra muestra de microbioma en casos de fallos de implantación repetidos o abortos espontáneos en el primer trimestre cuando se ha diagnosticado un entorno uterino disbiótico en el pasado.
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