Environnement endométrial optimal pour l’implantation de l’embryon
La réceptivité de l’endomètre est le processus entrepris par la muqueuse utérine pour préparer l’implantation d’un embryon.
Bien que le développement de l’embryon et la préparation de l’endomètre soient simultanés mais indépendants, leur synchronisation est essentielle à l’apposition, à l’adhésion, à l’invasion et à la poursuite de la grossesse embryonnaire.
La période limitée de réceptivité endométriale optimale pendant laquelle l’endomètre est prêt à recevoir un embryon, associée à la préparation d’un embryon à s’implanter, est communément appelée « fenêtre d’implantation » et est généralement détectée entre les jours 20 et 24 d’un cycle menstruel normal de 28 jours.
Physiopathologie de l’implantation
De nombreuses voies moléculaires impliquent des hormones, des molécules d’adhésion, des cytokines et des facteurs de croissance agissant de concert pour créer une fenêtre d’implantation synchrone.
Lorsque la synchronie est perdue ou que la réceptivité n’est pas atteinte, les conséquences sont l’infertilité à la suite d’un échec d’implantation.
Avant l’implantation, le blastocyste présente des signes de polarité, prenant une orientation particulière lorsqu’il s’approche de l’endomètre.
Une fois que le blastocyste est correctement orienté (apposition), la zone pellucide est éliminée.
Le blastocyste entre alors en contact avec la couche épithéliale et adhère à la surface de l’endomètre (adhésion).
Enfin, le blastocyste pénètre dans la couche épithéliale et envahit le stroma (invasion).
Un certain nombre de facteurs jouent un rôle important dans toutes les étapes de l’implantation.
Pour l’apposition, le bon développement des pinopodes nécessite un facteur inhibiteur de la leucémie, de la progestérone et de l’intégrine bêta-3, tandis que l’adhésion implique diverses molécules, cellules immunitaires et cytokines (à savoir l’intégrine bêta-3 et la sélectine L), et enfin la tolérance immunitaire maternelle est requise, y compris les macrophages, les cellules dendritiques (DC) et les cellules tueuses naturelles utérines (uNK) pour soutenir la régulation immunitaire et faciliter le soutien de l’invasion trophoblastique.
Pour améliorer les taux d’implantation, il est important de trouver des moyens de localiser la fenêtre d’implantation, de s’assurer que le meilleur embryon est sélectionné et de synchroniser le transfert d’embryons avec le moment de la réceptivité optimale de l’endomètre.
Il est important d’identifier des moyens d’évaluer et d’améliorer les performances de l’endomètre et la qualité de l’embryon sans perturber le processus délicat d’implantation lui-même.
L’échec de l’implantation peut être causé par :
1) problèmes liés au développement embryonnaire et/ou à l’aneuploïdie,
2) une réceptivité endométriale réduite ou absente, et
3) l’asynchronie embryo-endométriale.
Les facteurs qui perturbent la réceptivité comprennent les événements inflammatoires, l’endomètre mince, les fibromes, les polypes, certaines anomalies utérines congénitales, les troubles à médiation immunologique et les causes endocriniennes.
La réceptivité de l’endomètre n’est pas un phénomène du tout ou rien, mais existe plutôt sur un spectre.
Un léger défaut de réceptivité peut provoquer des anomalies placentaires, qui entraînent des problèmes tels que la pré-éclampsie ou un faible poids à la naissance.
Des formes plus graves d’aberrations de la réceptivité peuvent entraîner une perte de grossesse précoce et l’infertilité.
La réceptivité de l’endomètre peut être encore altérée par un déséquilibre des hormones stéroïdes par le biais de la résistance à la progestérone et de la dominance en œstrogènes.
Dans les cycles naturels et artificiels, la résistance à la progestérone peut résulter d’un état pro-inflammatoire.
Les affections qui provoquent une inflammation de l’endomètre comprennent l’endométriose, l’endométrite, l’adénomyose et le liquide dans les hydrosalges.
Le rôle de l’endomètre
L’endomètre est un organe dynamique multicouche qui recouvre le myomètre et comprend une couche fonctionnelle et une couche basale.
Chaque mois, les cellules de la couche fonctionnelle sont séparées de la couche basale pendant les menstruations.
La couche basale est attachée au myomètre et reste intacte pendant les menstruations, servant de base à la régénération de l’endomètre.
L’endomètre est composé de plusieurs types de cellules différentes, notamment des cellules épithéliales luminales et glandulaires, du stroma avec des cellules fibroblastiques stromales, des cellules immunocompétentes et des vaisseaux sanguins.
Le nombre, l’activité, la structure et la fonction de ces cellules changent tout au long du cycle menstruel et changent à nouveau pendant la grossesse.
Comprendre les processus moléculaires responsables de la coordination de la fenêtre d’implantation et de la facilitation de l’implantation normale de l’embryon est essentiel pour développer des tests de diagnostic et des traitements des défauts de réceptivité qui contribuent aux pertes de grossesse récurrentes, aux échecs d’implantation et à l’infertilité.
Qu’est-ce que le microbiote endométrial ?
C’est l’ensemble de milliards de micro-organismes (bactéries, champignons, virus) qui vivent en symbiose dans l’endomètre, la paroi interne de la cavité utérine.
Cette communauté de micro-organismes joue un rôle crucial dans la santé reproductive féminine.
Une composition « normale » du microbiote endométrial n’a pas encore été établie.
Cependant, il a été observé que le microbiome endométrial est considéré comme sain lorsqu’il est dominant en lactobacilles (si l’abondance relative de lactobacilles dépasse 90 %).
Les lactobacilles inhibent l’adhésion d’autres bactéries aux cellules épithéliales et produisent de l’acide lactique qui tue ou inhibe la croissance d’autres bactéries, favorisant ainsi l’homéostasie.
Le test du microbiote de l’endomètre, également connu sous le nom d’analyse du microbiome de l’endomètre ou de profilage microbien de l’endomètre, est une procédure de diagnostic utilisée pour évaluer la composition et la diversité microbiennes de l’endomètre.
Il s’agit de prélever un échantillon de tissu ou de liquide endométrial pour l’analyser afin d’identifier et de caractériser les micro-organismes présents dans l’environnement endométrial.
Qu’est-ce qui cause la dysbiose de l’endomètre ?
Le microbiome normal de l’environnement utérin, comme celui du vagin, est dominé par les lactobacilles.
Les autres bactéries résidant à la surface de l’endomètre sont : Acinetobacter (9,07 %), Pseudomonas (9,09 %), Sphingobium (5 %) et Vagococcus (7,29 %).
La présence des micro-organismes ci-dessus dans les bonnes proportions est extrêmement importante pour la santé et la fertilité d’une femme.
La dysbiose de l’endomètre est un déséquilibre des micro-organismes qui peut entraîner des résultats négatifs pour la fonction reproductive.
La composition du microbiote endométrial est influencée par plusieurs facteurs, tels que la prédisposition génétique, l’âge, le cycle menstruel, l’accouchement, le microbiote vaginal, l’utilisation d’antibiotiques et les pratiques sexuelles.
La dysbiose, est une perturbation des relations quantitatives entre micro-organismes, souvent en faveur des bactéries pathogènes.
Le microbiome endométrial est testé en utilisant les cathéters à double gaine couramment utilisés pour les transferts d’embryons afin d’obtenir des échantillons d’endomètre.
Le cathéter creux externe est placé avec sa partie distale juste au-dessus de l’orifice interne du col de l’utérus.
Par la suite, le cathéter interne (de plus petit diamètre) peut facilement passer à travers le premier, évitant ainsi les contacts avec les muqueuses vaginales et cervicales.
Une fois atteint la cavité endométriale, le prélèvement endométrial du liquide endométrial peut être obtenu par une traction douce sur la seringue.
Ensuite, l’extraction de l’ADN génomique bactérien à partir d’échantillons d’endomètre est effectuée et le gène de l’ARNr bactérien 16S est identifié par séquençage de nouvelle génération (NGS), effectuant ainsi une métagénomique pour l’analyse.
L’étude du microbiote de l’endomètre peut aider le médecin spécialiste à mieux comprendre les causes de l’infertilité, de l’endométriose, des fausses couches à répétition et de l’endométrite.
Il peut également aider à développer de nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement de ces affections et à personnaliser les soins médicaux pour les femmes ayant des problèmes de fertilité ou de santé reproductive.
Inflammation de l’endomètre
L’endométrite est une inflammation aiguë ou chronique de l’endomètre causée par un microbiome endométrial anormal.
Les symptômes peuvent varier d’une situation complètement asymptomatique à des douleurs pelviennes chroniques et une dyspareunie.
Néanmoins, lorsqu’il est symptomatique, le symptôme le plus courant est des saignements anormaux entre les règles et des pertes vaginales.
Dans sa forme aiguë, l’endométrite se manifeste par une forte fièvre, des douleurs intenses à l’abdomen et des sécrétions vaginales nauséabondes.
L’exemple le plus marquant d’une pathologie causée par une altération du microbiote endométrial est l’endométrite chronique.
Ces dernières années, un intérêt croissant pour l’endométrite chronique a été observé, notamment en raison de son rôle présumé dans l’infertilité, les pertes de grossesse récurrentes et les échecs répétés de la FIV.
Notamment, dans ces conditions, la prévalence de l’endométrite chronique a souvent été rapportée à plus de 30%.
Différentes théories ont été proposées pour expliquer l’altération de la réceptivité endométriale liée à l’endométrite chronique, notamment l’activation des processus inflammatoires locaux avec altération de la sécrétion de cytokines et de chimiokines, l’infiltration anormale des leucocytes dans l’endomètre, l’altération de la contractilité utérine, la décidualisation défectueuse et la vascularisation de l’endomètre défectueuse.
Sur la base d’un ensemble de recherches, l’endométrite chronique réduit considérablement les taux de grossesse en cours ainsi que les taux de naissances vivantes et les taux de grossesse clinique chez les femmes subissant une FIV.
Il est important de noter que la résolution de l’endométrite chronique après une antibiothérapie peut améliorer les résultats de la FIV, conduisant à des taux de grossesse en cours, des taux de naissances vivantes et des taux de grossesse clinique similaires à ceux des femmes non affectées.
Diagnostic de l’endométrite chronique
L’une des questions cruciales concernant l’endométrite chronique est la méthodologie utilisée pour son diagnostic.
Les méthodes de diagnostic de l’endométrite comprennent :
- Hystéroscopie.
Certaines caractéristiques de l’endomètre telles que la présence de micropolypes et/ou d’hyperémie peuvent être observées à l’hystéroscopie. - Biopsie de l’endomètre pour les plasmocytes, communément appelée coloration CD138.
La méthode est simple et objective, mais elle peut souvent être négative et la femme peut quand même souffrir d’endométrite.
C’est pourquoi l’interprétation et l’orientation de chaque incident doivent être distinctes. - Culture tissulaire intra-utérine, qui peut également donner des résultats faussement positifs.
- Alice et Emma testent.
L’utilité clinique de nouveaux tests tels qu’Alice (analyse de l’endométrite chronique infectieuse) et Emma (analyse métagénomique du microbiome de l’endomètre) est discutable.
Ils détectent l’ADN des agents pathogènes.
L’étalon-or pour le diagnostic de l’endométrite chronique est une hystéroscopie diagnostique avec échantillon d’endomètre pour le microbiome utérin.
Traitement
De nombreux protocoles de traitement antibiotique ont été proposés.
Fondamentalement, le choix de l’antibiotique peut être guidé en fonction de l’antibiogramme (cultures endométriales requises) ou choisi empiriquement (protocole standard).
Le protocole standard le plus couramment utilisé consiste en 500 mg de lévofloxacine par voie orale et 1 000 mg de tinidazole par jour pendant 14 jours.
Alternativement, il a été proposé une première cure de doxycycline orale 100 mg deux fois par jour pendant 14 jours.
En cas de persistance, un deuxième traitement par lévofloxacine orale 200 mg administré deux fois par jour plus métronidazole oral 500 mg trois fois par jour pendant 14 jours.
Si la culture endométriale est toujours positive, un troisième et dernier traitement avec de la lévofloxacine orale 200 mg deux fois par jour et du métronidazole oral 500 mg trois fois par jour pendant 14 jours supplémentaires.
À ce jour, aucune étude n’a démontré la supériorité d’une approche par rapport à l’autre.
Conclusions
L’endométrite chronique peut être trouvée chez jusqu’à 10% des femmes, mais on sait que ce pourcentage est beaucoup plus élevé chez les femmes qui ont eu des échecs récurrents d’implantation embryonnaire et chez celles qui ont eu des fausses couches à répétition (jusqu’à 67%).
Pour conclure, l’endométrite chronique a une origine infectieuse.
Il provoque un environnement utérin hostile pour le développement et le maintien de la grossesse.
Bien qu’il n’y ait pas suffisamment d’essais contrôlés randomisés portant sur l’issue de la grossesse dans les cohortes traitées par rapport aux cohortes non traitées, les preuves existantes suggèrent que l’endométrite chronique est très répandue chez les femmes ayant échoué à la FIV (jusqu’à 60 %).
Il semble qu’il soit possible de diagnostiquer et de traiter l’endométrite chronique et d’améliorer ainsi le pronostic reproducteur.
L’hystéroscopie et la biopsie de l’endomètre sont des procédures peu coûteuses en cabinet qui sont efficaces pour diagnostiquer l’endométrite chronique et évaluer les effets du traitement.
Sur la base de ces preuves, nous suggérons fortement d’étudier les éléments suivants pour l’endométrite chronique avant un traitement de FIV :
- Femmes souffrant d’infertilité de cause inconnue
- Femmes ayant des antécédents d’hydrosalpinx
- Femmes atteintes d’endométriose/adénomyose
- Femmes présentant des échecs d’implantation récurrents et des fausses couches à répétition
- Les femmes qui ont subi un grattage ou d’autres procédures de l’endomètre dans le passé
- Femmes atteintes d’endométrite connue ou d’infections vaginales répétées
- Femmes avec insertion de bobine passée
À quelle fréquence le microbiome endométrial doit-il être testé ?
L’analyse moléculaire du microbiome peut être utilisée pour déterminer si le microenvironnement utérin est normal ou si un prétraitement (antibiotiques et probiotiques) doit être suggéré pendant une période de temps spécifique, afin d’influencer le microbiome vers une population plus saine.
Cela suggère un grand avantage non seulement pour les femmes subissant une FIV, mais aussi pour toutes les femmes souhaitant concevoir.
S’il y a suspicion d’un environnement utérin dysbiotique (comme dans tous les cas décrits ci-dessus), toutes les femmes devraient se voir proposer l’investigation de leur microbiome utérin.
Il existe cependant peu de preuves sur la nécessité de retester le microbiome de l’endomètre après le traitement, il n’est donc pas recommandé de perdre du temps ou de l’argent sur des tests répétés une fois le traitement terminé.
L’étude du microbiome endométrial continue d’être un domaine de recherche très actif.
C’est cependant notre recommandation pour une hystéroscopie de second regard avec un autre échantillonnage du microbiome dans les cas d’échecs d’implantation répétés ou de fausses couches au premier trimestre lorsqu’un environnement utérin dysbiotique a été diagnostiqué dans le passé.
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